Sarcoma de EWING

Como ler este capítulo

Fundamento

Este resumo segue a seção sobre sarcoma de EWING e tumor neuroectodérmico primitivo periférico do capítulo 26 (Malignant Bone Tumors) do Tachdjian's Pediatric Orthopaedics, 6ª ed., completada pela seção de EWING do capítulo 29 do Campbell's Operative Orthopaedics, 15ª ed., pelos princípios gerais do capítulo 26 do Campbell (diferencial das lesões diafisárias, laboratório, estadiamento e radioterapia) e pelo capítulo 30 do SIZÍNIO HEBERT, 5ª ed. A classificação de ROBERTS da osteomielite subaguda vem do capítulo 23 do Tachdjian. As páginas citadas são as impressas.

O Tachdjian traz a patologia, a genética e o tratamento local mais completos; o Campbell é a fonte das frases de prognóstico que viraram gabarito. Já existem na Biblioteca os resumos de osteossarcoma (campbell15-osteossarcoma) e de condrossarcoma (campbell15-condrossarcoma); aqui eles não são repetidos, só comparados quando a comparação explica o EWING.

Uma ideia organiza o tema: o EWING é um tumor primitivo de pequenas células redondas que se comporta como doença sistêmica e imita infecção. Primitivo, porque não produz matriz (nem osteoide, nem cartilagem), e por isso a radiografia mostra destruição sem mineralização e a histologia mostra lençóis de células iguais. Sistêmico, porque antes da quimioterapia a sobrevida era de cerca de 10%, mesmo com controle local. Imitador de infecção, porque pode dar febre, leucocitose, VHS alta, reação periosteal e até um aspirado com cara de pus. A prova cobra exatamente essas três faces: idade e local, células e genética, prognóstico e radiossensibilidade.

O que é o sarcoma de EWING

Cobrança confirmada · 1 questão

O nome e a história

O Tachdjian's Pediatric Orthopaedics, 6ª ed. (cap. 26, p. 1061 e 1062), conta que o tumor recebeu o nome de JAMES EWING, que o descreveu como entidade distinta em 1921. EWING o chamou de endotelioma difuso ou mieloma endotelial, porque acreditava que ele derivava de tecido vasoformador. Essa origem nunca se confirmou, e a patogênese foi debatida por décadas. O nome antigo ajuda a lembrar uma coisa útil: o tumor é muito vascularizado por canais finos e se parece, ao microscópio, com outras neoplasias de células pequenas da medula.

A família PNET

Hoje, diz o Tachdjian (p. 1062), o EWING é considerado parte de uma família de tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos (PNET) que compartilham a mesma translocação cromossômica entre os cromossomos 11 e 22. As diferenças entre os dois extremos da família são sutis:

• O sarcoma de EWING é pouco diferenciado; não mostra diferenciação ao longo de nenhuma linhagem mesenquimal.
• O PNET exibe diferenciação neural definida: positividade para S-100 e para enolase neurônio-específica, rosetas e elementos neurais à microscopia eletrônica (p. 1064).
• Ambos podem acometer osso ou partes moles.
• O tratamento é o mesmo para os dois, e eles são considerados de prognóstico semelhante (p. 1068 e 1069), embora já se tenha debatido qual dos dois vai melhor.

O SIZÍNIO HEBERT (Ortopedia e Traumatologia, 5ª ed., cap. 30) define o tumor como altamente maligno, de origem neuroectodérmica, formado por pequenas células de núcleos redondos, ricas em glicogênio, e registra que a etiologia celular ainda é controversa. Os três livros convergem: a família é única, a origem é neuroectodérmica primitiva, e a translocação é o fio que une o grupo.

Na prova, a afirmação "o sarcoma de EWING e os PNET apresentam a mesma translocação nos cromossomos 11 e 22" é certa pelo Tachdjian. O erro seria dizer que só o PNET tem a translocação, ou que ela é exclusiva do osso.

Quem tem: idade, sexo, raça e frequência

Cobrança confirmada · 2 questões

A posição no ranking

A frase que mais cai sobre frequência vem do Campbell's Operative Orthopaedics, 15ª ed. (cap. 29, p. 979): o EWING é o terceiro tumor maligno primário não hematológico mais comum do osso. Ele vem depois do osteossarcoma (o primeiro) e do condrossarcoma (o segundo, com cerca de metade da incidência do osteossarcoma, como mostra o resumo de condrossarcoma). A incidência é menor que 1 caso por milhão por ano.

A posição muda com a idade, e o Campbell faz questão de dizer:

• Em pacientes abaixo dos 30 anos, o EWING é o segundo maligno primário do osso, atrás do osteossarcoma.
• Em pacientes abaixo dos 10 anos, ele é o mais comum.

O Tachdjian (p. 1062) olha só a criança e diz que o EWING é o segundo tumor maligno primário de osso mais comum em crianças; na seção de osteossarcoma (p. 1049) acrescenta que abaixo dos 10 anos o EWING é mais comum que o osteossarcoma clássico. O SIZÍNIO HEBERT (cap. 30) dá a mesma ideia em números: o EWING é menos frequente que o osteossarcoma, mas duas vezes mais frequente abaixo dos 10 anos; corresponde a 10% a 15% dos sarcomas ósseos abaixo dos 20 anos e a 3% de todas as neoplasias malignas pediátricas. Quando o SIZÍNIO conta todos os primários malignos, inclusive o mieloma, a ordem é mieloma, osteossarcoma, condrossarcoma e EWING.

Os livros não se contradizem; cada um define um universo. "Terceiro" vale para os não hematológicos em todas as idades (Campbell) e "segundo" vale para crianças ou para menores de 30 anos. Se o enunciado não fala em idade e pede a posição entre os malignos primários do osso, a resposta dos gabaritos é terceiro.

Idade: a faixa e as bordas

O Tachdjian (p. 1062) dá a predileção entre 10 e 20 anos, com o tumor muito raro abaixo dos 5 e acima dos 30; o Campbell (p. 979) admite de lactentes a idosos, mas a maioria entre 5 e 25 anos. As bordas viram diferencial (Tachdjian, p. 1062): abaixo de 5 anos, pensar em neuroblastoma metastático ou WILMS; acima da faixa, em linfoma; acima de 50, em metástase de carcinoma ou mieloma.

EWING e osteossarcoma: quem é mais novo

Uma questão clássica compara os dois tumores. O osteossarcoma de alto grau é da segunda década (Campbell, p. 970), com faixa de 10 a 25 anos no Tachdjian (p. 1049). O EWING tem faixa sobreposta, mas com mais casos na primeira década: é o mais comum abaixo dos 10 anos (Campbell) e duas vezes mais frequente que o osteossarcoma nessa idade (SIZÍNIO). O SIZÍNIO chega a dizer, no capítulo da mão, que o EWING acomete de preferência jovens na primeira década. A conclusão dos livros, portanto, é que o EWING acomete crianças de menor idade que o osteossarcoma.

Sexo e raça

• Sexo: leve predomínio masculino (Campbell, p. 979; Tachdjian, p. 1062). O sexo masculino também aparece como fator de pior prognóstico no Campbell (p. 981).
• Raça: o EWING é excessivamente raro em afrodescendentes (Campbell, p. 980), e o Tachdjian (p. 1062) estende a raridade às populações negras dos Estados Unidos e da África e às crianças de origem asiática. No capítulo de princípios gerais, o Campbell (cap. 26, p. 867 aprox.) usa o EWING como a única exceção à regra de que a raça tem pouca importância no diagnóstico dos tumores ósseos.
• Fatores predisponentes: nenhum conhecido (Campbell, p. 980). Ao contrário do osteossarcoma, não há síndromes hereditárias clássicas, PAGET ou radiação prévia na lista.

Onde nasce: pelve, membro inferior e diáfise

Cobrança confirmada · 2 questões

Os ossos

O Tachdjian (p. 1062) resume: os locais mais comuns são a pelve e o membro inferior. O ílio, o fêmur e a fíbula são locais comuns; o úmero e a tíbia, um pouco menos. As costelas também são sede frequente, e ali o tumor muitas vezes se apresenta como pneumonia ou derrame pleural. Escápula e vértebra são locais infrequentes; mãos e pés, raros.

A Tabela 26.1 do Tachdjian (p. 1066), com 303 casos do Intergroup Ewing Sarcoma Study, dá os números que sustentam essa ordem. O fêmur, sozinho, é o osso mais acometido (20,8%), e a pelve como um todo responde por cerca de um quinto dos casos (o texto da p. 1066 repete que cerca de 20% dos casos estão no osso inominado).

O Campbell (p. 979) fala das metáfises dos ossos longos, frequentemente com extensão para a diáfise, e dos ossos chatos das cinturas escapular e pélvica; raramente coluna, pés e mãos. O SIZÍNIO (cap. 30) lista fêmur, tíbia, úmero e fíbula e lembra que, nos ossos chatos (pelve, escápula), o prognóstico costuma ser pior.

Dentro do osso longo: diáfise ou metáfise?

Aqui os livros divergem, e a divergência é cobrada.

• O Tachdjian (p. 1062 e 1067) é direto: nos ossos tubulares longos, a lesão está mais frequentemente na diáfise do que na metáfise, e o comprometimento é extenso.
• O Campbell (p. 980) diz que a imagem clássica é a de uma lesão destrutiva na diáfise de osso longo com reação em casca de cebola, mas que, na realidade, o EWING mais frequentemente se origina na metáfise e se estende por longa distância para a diáfise.
• O SIZÍNIO (cap. 30) fala em diáfises e metáfises dos ossos longos, e a figura dele mostra uma lesão metafisodiafisária.

O gabarito das provas segue a forma clássica, que é também a do Tachdjian: diáfise de ossos longos. A observação do Campbell é útil para não estranhar um caso real metafisário, mas não muda a resposta. As alternativas com epífise estão sempre erradas: o EWING não é tumor epifisário, e a epífise no esqueleto imaturo é território de condroblastoma (e, na classificação de ROBERTS, da osteomielite tipo V).

Como o paciente chega: dor, massa e o falso quadro infeccioso

Cobrança confirmada · 1 questão

Dor e massa

A queixa é dor local e aumento de volume (Tachdjian, p. 1065), às vezes por meses ou anos; em um estudo, 50% tinham sintomas havia 6 meses ou mais, e o atraso não piorou o resultado. O Campbell (p. 980) descreve dor quase universal e insidiosa, que pode até melhorar com tratamento conservador, e um atraso médio de 34 semanas (15 do paciente e 19 do médico): radiografar na primeira consulta e repetir se a dor persistir. Nas extremidades há quase sempre massa dolorosa, palpável em 61% na série da Mayo, maior que a lesão óssea da radiografia porque o tumor já rompeu cortical e periósteo, com rigidez da articulação vizinha e claudicação (Tachdjian, p. 1065 e 1066).

Os sintomas mudam com o local

O Tachdjian (p. 1065 e 1066): na costela, derrame pleural ou pneumonia; na coluna lombar, quadro de hérnia de disco; no osso inominado, queixas retais e urinárias, massa ao toque retal (púbis, ísquio) ou no abdome inferior e glúteo (ílio); nos ossos longos, fratura patológica ocasional (16% na série da Mayo).

Sistêmico ou não?

Os livros têm ênfases diferentes. O Tachdjian (p. 1066) diz que, no osteossarcoma e no EWING, o paciente não está sistemicamente doente na apresentação: febre, perda de peso, anemia, leucocitose e VHS alta aparecem na doença avançada, confundem com osteomielite e linfoma e marcam curso fulminante, mais provável com metástase ao diagnóstico. O Campbell (p. 980) e o SIZÍNIO (cap. 30) dão mais peso ao quadro inflamatório: febre, eritema, edema, sintomas de virose, leucocitose, VHS e PCR elevadas; o tumor é muito consumptivo. O Campbell (cap. 26, p. 871) põe a VHS alta na infecção, nas metástases e nos tumores de pequenas células azuis (EWING, linfoma, leucemia, histiocitose). Juntando: os sinais sistêmicos não são a regra no início, mas, quando aparecem, significam doença mais extensa e pior prognóstico (Campbell, p. 981).

O aspirado que parece pus

O aspirado de um EWING pode parecer pus, e todo o material pode ir à microbiologia e nada à patologia; daí a regra de mandar as biópsias para cultura e patologia (Campbell, p. 980). A necrose imita exsudato purulento e a hemorragia provoca reação inflamatória lida como infecção (Tachdjian, p. 1064 e 1067). O SIZÍNIO (cap. 30) lembra que alguns pacientes chegam já drenados como osteomielite, com prognóstico comprometido, e recomenda citologia e bacterioscopia na sala cirúrgica.

A osteomielite subaguda e a classificação de ROBERTS

A osteomielite subaguda é o diferencial infeccioso mais traiçoeiro, porque é insidiosa, tem laboratório normal ou pouco alterado e simula neoplasia na radiografia em 50% dos casos de uma série (Tachdjian, cap. 23, p. 968). O diagnóstico correto demorou, em média, 3 a 5 meses em dois relatos. O agente mais comum é o Staphylococcus aureus, a cultura é positiva em só 29% a 61%, as localizações diafisárias e epifisárias são mais frequentes que na osteomielite aguda, e a idade média é 7,5 anos.

A classificação radiográfica foi proposta por GLEDHILL (quatro tipos) e ampliada para seis tipos por ROBERTS e colaboradores (Tachdjian, cap. 23, p. 968 e 969). Ela se baseia no local (metáfise, diáfise, epífise, coluna), na morfologia e, sobretudo, no tumor que a lesão imita. O tipo que simula EWING é o IV: lesão diafisária com reação periosteal em casca de cebola (formação de osso novo subperiosteal).

Imagem: destruição sem matriz

Relevância clínica

A radiografia

O Tachdjian (p. 1066 e 1067) diz que o aspecto é bastante característico, mas não patognomônico: lesão permeativa, com rarefação mosqueada da cavidade medular e invasão da cortical, refletindo destruição óssea rápida. O osso pode estar um pouco alargado. A reação periosteal lamelar em casca de cebola é comum, mas não específica. Uma massa de partes moles ao lado da destruição é frequente e indica que o tumor perfurou a cortical. Nos ossos longos, a lesão é diafisária e extensa.

O mecanismo: o EWING não produz osso nem cartilagem tumoral; por isso, ao contrário do osteossarcoma, não há mineralização dentro da massa (Tachdjian, legenda da Fig. 26.16, p. 1065). O que se vê é o osso destruído (permeação) e o osso reativo do periósteo levantado várias vezes em camadas (casca de cebola). O SIZÍNIO (cap. 30) descreve exatamente isso: lesão permeativa, lítica, destrutiva, com focos discretos de ossificação reativa e casca de cebola descontínua e fina, nem sempre presente.

A fratura patológica é incomum, pode surgir na apresentação ou mais tarde e piora o prognóstico; quando tardia, pode sugerir recidiva ou segunda neoplasia (Tachdjian, p. 1067).

Diferencial radiográfico

O Tachdjian (p. 1067) lista o que pode ter a mesma imagem: histiocitose, linfoma, osteossarcoma, neuroblastoma metastático, tumor de WILMS, leucemia e osteomielite. A RM às vezes só aumenta a confusão, porque a reação inflamatória e a extensão medular da histiocitose podem imitar o EWING, embora em geral seja possível separar.

O Campbell (cap. 26, p. 869 e 869.e1) organiza o diferencial das lesões diafisárias: EWING (5 a 25 anos), osteomielite, osteoide osteoma, osteoblastoma, histiocitose (5 a 30 anos), linfoma (adulto), displasia fibrosa (5 a 30 anos) e adamantinoma (pensar na tíbia).

RM do osso inteiro

Os dois livros pedem RM do osso inteiro. O Tachdjian (p. 1067) justifica: o tumor pode ocupar toda a medular e skip podem raramente existir; T1 avalia a medula, T2 as partes moles, e a TC é melhor para a cortical. O Campbell (p. 980) diz que skip não são relatadas no EWING, ao contrário do osteossarcoma, mas que grande parte do osso, ou o osso inteiro, costuma estar acometida, com massa de partes moles muito grande. Divergem na skip, convergem na conduta. Após a quimioterapia, a radiografia mostra mais ossificação e a RM, redução acentuada da massa (Campbell, p. 981).

Patologia: pequenas células redondas azuis

Cobrança confirmada · 1 questão

Macroscopia

O tumor é uma massa mole branco-acinzentada que nasce nos espaços medulares, com necrose e hemorragia frequentes (Tachdjian, p. 1063). O comprometimento ósseo é muito mais extenso do que a radiografia mostra. O periósteo é levantado e frequentemente perfurado, e quase sempre há grande massa de partes moles além dos limites do osso. O tumor não é encapsulado e invade o músculo vizinho. Na pelve, a massa empurra o ilíaco e os órgãos pélvicos para a linha média, invade os abdutores e pode atravessar a articulação sacroilíaca e invadir o sacro.

Microscopia

O Tachdjian (p. 1063) descreve lençóis compactos de pequenas células poliédricas, de citoplasma pálido e escasso e limites mal definidos, com núcleos uniformes, redondos ou ovais, e muitos canais vasculares de parede fina em estroma escasso. O Campbell (p. 981) resume: pequenas células azuis com muito pouca matriz intercelular. O SIZÍNIO: pequenas células de núcleos redondos, ricas em glicogênio.

É essa a resposta da comparação com o osteossarcoma: o EWING tem células de padrão arredondado; o osteossarcoma é um tumor de células malignas que produzem osteoide, muitas vezes de aspecto fusiforme ou pleomórfico. "Fusiforme" nunca descreve o EWING.

O grupo das pequenas células redondas

O EWING faz parte do grupo dos tumores de pequenas células redondas (Tachdjian, p. 1063 e 1067), que à microscopia óptica podem ser difíceis de distinguir entre si. O diferencial histológico inclui:

• Neuroblastoma (metastático, criança pequena).
• Linfoma não HODGKIN.
• Rabdomiossarcoma.
• Osteossarcoma de pequenas células.
• Tumor de WILMS.
• Tumor desmoplásico de pequenas células.
• Histiocitose e osteomielite (pela necrose e pela inflamação).

Por isso, imuno-histoquímica, microscopia eletrônica e citogenética às vezes são necessárias (Tachdjian, p. 1064), e o Campbell (p. 981) diz que estudos citogenéticos ou imuno-histoquímicos muitas vezes são exigidos.

Glicogênio, PAS e reticulina

O dado histoquímico clássico separa EWING de linfoma:

• EWING: glicogênio intracitoplasmático, logo PAS positivo (e o material é digerido pela diastase), e reticulina negativa (Campbell, p. 981). O Tachdjian (p. 1063) acrescenta que fibras de reticulina não são um achado consistente e que a positividade ao PAS não é específica do EWING. O SIZÍNIO lembra que o glicogênio aparece em biópsias fixadas em álcool.
• Linfoma: PAS negativo e reticulina positiva, além de positividade para antígeno leucocitário comum e marcadores de células T e B (Campbell, p. 981 e 988).

A microscopia eletrônica (Tachdjian, p. 1064) mostra células pequenas a médias, redondas ou poliédricas, com glicogênio abundante, poucas organelas, ausência de filamentos e junções intercelulares primitivas.

CD99 (MIC2)

Os anticorpos monoclonais HBA-71 e 12E7 reconhecem a glicoproteína de superfície p30/32 MIC2, o CD99, codificada pelo gene MIC2, que é pseudoautossômico, localizado nos braços curtos dos cromossomos X e Y (Tachdjian, p. 1064). Os pontos que caem:

• O CD99 não é específico: também é expresso em células T. O EWING e o PNET o expressam em quantidade muito alta, e isso ajuda a separá-los de outros tumores de células redondas.
• O condrossarcoma mesenquimal, o osteossarcoma de pequenas células e o linfoma maligno não o expressam rotineiramente.
• 91% a 97% dos EWING mostram padrão membranoso difuso e forte.
• Não deve ser critério isolado: há falsos negativos no EWING e falsos positivos em outros tumores. É usado como triagem de rotina.

O Campbell (p. 981) é menos cauteloso e diz que a coloração para o produto do gene MIC-2 "foi relatada como específica" do EWING. É uma divergência de ênfase: na prova, CD99 é o marcador do EWING; numa questão sobre especificidade, o Tachdjian é mais preciso.

Os outros marcadores do diferencial

O Campbell (p. 981) dá a lista que resolve as questões de imuno-histoquímica:

O osteossarcoma de pequenas células

É o ponto de contato com o resumo de osteossarcoma, onde o subtipo é estudado em detalhe. O Campbell (cap. 29, p. 972) o descreve como lesão rara, de alto grau, formada por pequenas células azuis, que pode lembrar o EWING ou o linfoma. O problema é o osteoide: quando há pouco osteoide, ele pode ser difícil de distinguir do material semelhante a fibrina que aparece no EWING. Por isso, estudos citogenéticos e imuno-histoquímicos às vezes são necessários. O Tachdjian (p. 1064) completa o raciocínio: o osteossarcoma de pequenas células não expressa CD99 de rotina, e o EWING tem a translocação.

Genética: a translocação que define o tumor

Fundamento

t(11;22) e a fusão EWS-FLI1

O teste mais definitivo para EWING ou PNET é a demonstração da translocação t(11;22) por RT-PCR ou FISH (Tachdjian, p. 1064); os laboratórios usam essas técnicas em vez do cariótipo, que é difícil e demorado. Os números:

• 80% a 95% dos pacientes têm translocação entre os cromossomos 11 e 22 ou 21 e 22 (Tachdjian, p. 1064).
• O Campbell (p. 981) dá a t(11;22)(q24;q12) como a mais comum e diagnóstica, presente em mais de 90% dos casos; as outras diagnósticas são a t(21;22)(q22;q12) e a t(7;22)(p22;q12).
• A ordem de frequência é t(11;22), depois t(21;22) e, raramente, t(7;22) (Tachdjian, p. 1064).

O mecanismo explica por que a translocação é tão importante. A fusão junta parte do gene EWS, do cromossomo 22, ao gene FLI1, do cromossomo 11 (ou ao ERG, do cromossomo 21). O produto é um fator de transcrição quimérico que conserva as regiões de ligação ao DNA do FLI1. Essa proteína transforma células NIH 3T3 em cultura, ou seja, funciona como oncogene dominante: é o provável mecanismo de carcinogênese do tumor (Tachdjian, p. 1064).

Dois cuidados do Tachdjian (p. 1064 e 1065): outros tumores raramente exibem translocações semelhantes, e por isso o resultado deve ser correlacionado com a clínica, a histologia e a imuno; e a variabilidade dos transcritos de fusão pode ter importância prognóstica. O livro ainda menciona a esperança de vacinas que ensinem as células T a atacar os peptídeos de fusão, que são proteínas que células normais não expressam.

A translocação muda o prognóstico?

Esse é o ponto cobrado. O Campbell (p. 981) é explícito: o tipo específico de translocação, t(11;22) ou t(21;22), não parece afetar a evolução clínica. Alterações genéticas secundárias, como a expressão aberrante de TP53, podem vir a ser importantes. Portanto, "presença da translocação t(11;22)" não é fator de pior prognóstico: ela está em quase todos os pacientes e define o diagnóstico, não o risco.

Biópsia: o que mandar e para onde

Relevância clínica

O diagnóstico definitivo é histológico (Tachdjian, p. 1067). Hoje a biópsia por agulha é a mais usada, sobretudo em locais difíceis como os corpos vertebrais, desde que renda tecido para imuno-histoquímica, citogenética e cultura, com congelação para garantir material representativo. Duas regras próprias do EWING: evitar defeito cortical em osso longo, porque, se a radioterapia for o controle local, a fratura patológica fica mais provável e consolida mal em osso irradiado (p. 1069); e mandar o material para cultura e para patologia, porque a necrose pode parecer pus (Campbell, p. 980). As regras gerais do trajeto são as do capítulo 26 do Campbell (p. 875), vistas no resumo de osteossarcoma.

Metástases e estadiamento

Cobrança confirmada · 3 questões

Quantos chegam com metástase e onde

O Tachdjian (p. 1067) dá os números: metástase ao diagnóstico em cerca de 25% dos pacientes. Entre os que chegam com metástase:

• cerca de 50% têm acometimento pulmonar;
• cerca de 25% têm metástases ósseas;
• cerca de 20% têm acometimento da medula óssea;
• fígado e linfonodos são raros.

O Campbell (p. 980) transforma isso em regra de estadiamento: radiografia e TC de tórax em todos, porque o pulmão é o sítio mais comum de metástase; cintilografia óssea, porque o osso é o segundo sítio mais comum. Alguns centros fazem aspirado de medula para afastar doença sistêmica difusa; outros preferem PET-CT ou RM de corpo inteiro. O SIZÍNIO (cap. 30) diz que 80% dos pacientes têm micrometástases e cerca de 25% têm metástases detectáveis, pulmonares ou ósseas, e que a cintilografia é de grande importância porque o EWING é dos sarcomas que mais geram metástase em osso.

Na prova, então: a metástase mais comum é a pulmonar; o par mais frequente é pulmão e osso. Linfonodo, fígado, rim, intestino, pâncreas e cérebro são distratores.

O estadiamento: sem sistema próprio

O Tachdjian (p. 1067) diz que o estadiamento do EWING e do PNET é semelhante ao do osteossarcoma, e que não existe sistema específico para os tumores de EWING. Os dois sistemas usados são os do capítulo 26 do Campbell.

O ENNEKING (Campbell, cap. 26, p. 874; Tabela 26.1) usa grau, compartimento e metástase: I baixo grau, II alto grau; A intracompartimental, B extracompartimental; III metástase regional ou a distância.

O AJCC para sarcomas ósseos (Campbell, cap. 26, p. 875; Tabela 26.3) usa grau, tamanho e local da metástase: I baixo grau, II alto grau; A com 8 cm ou menos, B com mais de 8 cm; III skip no mesmo osso; IV-A pulmonar, IV-B não pulmonar. A divisão do estádio IV foi feita justamente porque, no osteossarcoma e no EWING, as metástases não pulmonares têm prognóstico pior que as só pulmonares.

O grau do EWING

O dado que destrava qualquer questão de estadiamento é do Campbell (p. 981): todos os sarcomas de EWING são considerados de alto grau. Portanto, em qualquer dos dois sistemas, um EWING sem metástase é estádio II. No ENNEKING, a letra vem do compartimento; no AJCC, do tamanho.

Aplicando ao caso típico de prova (criança de 8 anos, EWING do terço médio do fêmur, menor que 6 cm, intracompartimental, sem metástase):

• AJCC: alto grau, 8 cm ou menos, sem metástase = II-A.
• ENNEKING: alto grau, intracompartimental, sem metástase = IIA.

Nos dois sistemas, os livros levam a IIA. Para ser IIB no AJCC, o tumor precisaria ter mais de 8 cm; para ser IIB no ENNEKING, precisaria ser extracompartimental. Vale lembrar que o Tachdjian (p. 1063 e 1066) diz que o EWING quase sempre tem grande massa de partes moles além do osso; na prática, a maioria seria extracompartimental, mas o enunciado afirmou o contrário.

Tratamento: quimioterapia para todos, controle local escolhido

Cobrança confirmada · 2 questões

Doença sistêmica

O Tachdjian (p. 1069) começa pelo princípio: EWING e PNET são doenças sistêmicas, de prognóstico muito ruim quando tratadas só com medidas locais. Antes da quimioterapia, a sobrevida em 5 anos era de cerca de 10% (Tachdjian, p. 1068; Campbell, p. 981: menos de 10% a longo prazo). Desde os anos 1960 demonstrou-se o benefício da quimioterapia adjuvante, e hoje a sobrevida de longo prazo é de 60% a 75% (Campbell, p. 981) ou de cerca de 70% em 5 anos (Tachdjian, p. 1068). O SIZÍNIO (cap. 30) dá índices de cura de 80% nas lesões localizadas do esqueleto apendicular e de 40% a 50% no esqueleto axial.

O Campbell (p. 981) define a regra: o tratamento deve incluir quimioterapia neoadjuvante, adjuvante ou ambas, para tratar metástases a distância que podem ou não estar aparentes no estadiamento inicial.

A quimioterapia

O esquema clássico é VDCA (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e, no passado, actinomicina D); acrescentar ifosfamida e etoposídeo melhorou a sobrevida dos não metastáticos (sem recidiva em 5 anos, 69% contra 54%; global, 72% contra 61%), mas não a dos metastáticos (Tachdjian, p. 1069). São 4 a 6 ciclos antes do controle local e outros depois, em cerca de 48 semanas; a resposta se mede por redução do tumor, queda da LDH e necrose (o SIZÍNIO também usa a queda da DHL). Ciclos a cada 2 semanas viraram o padrão no não metastático.

Controle local: radioterapia ou cirurgia

Aqui está a maior diferença em relação ao osteossarcoma. No osteossarcoma, a cirurgia é obrigatória porque o tumor é radiorresistente. No EWING, o tumor é muito radiossensível, e o controle local pode ser feito por cirurgia, radioterapia ou ambas.

A radiossensibilidade

O Campbell (cap. 26, p. 878) dá a regra geral: a maioria das neoplasias malignas primárias do osso é relativamente radiorresistente. As exceções são os tumores de pequenas células azuis, incluindo mieloma múltiplo, linfoma e sarcoma de EWING, que são extremamente sensíveis. Os carcinomas metastáticos também costumam ser sensíveis, com exceção do carcinoma de células renais. O SIZÍNIO (cap. 30) chama o EWING de tumor muito radiossensível.

Por isso, na pergunta "maior radiossensibilidade entre as neoplasias ósseas malignas", a resposta é EWING e linfoma. Osteossarcoma e condrossarcoma entram na regra geral dos sarcomas ósseos relativamente radiorresistentes, em que o controle local é melhor com cirurgia (Campbell, cap. 26, p. 878).

A radioterapia na prática

A radioterapia virou tradição porque o tumor responde e porque, antes da quimioterapia, relutava-se em amputar pacientes de prognóstico tão ruim (Tachdjian, p. 1069). Dose usual de 55,8 a 60 Gy, com controle local de 53% a 86%; reduzir a dose falhou; irradiar o volume inicial com 2 cm de margem equivale a irradiar o osso inteiro. A recidiva local é de 10% ou menos nos tumores pequenos e distais e de 30% ou mais nos volumosos da pelve. As complicações explicam a mudança de atitude: discrepância de membros por irradiação de fises; fratura patológica, pior se a biópsia furou a cortical, de consolidação difícil (às vezes com fíbula vascularizada); e, a mais temida, segunda neoplasia no osso irradiado em 5% a 30% dos sobreviventes tratados com alquilantes e radioterapia. O SIZÍNIO (cap. 30) conta que os sarcomas secundários tornaram a radioterapia, antes o tratamento de eleição, uma exceção.

A cirurgia

O medo das segundas neoplasias trouxe a cirurgia de volta, com as técnicas de salvamento do osteossarcoma (Tachdjian, p. 1069). Com a quimioterapia, a massa de partes moles encolhe muito, ao contrário do osteossarcoma, e resseca-se menos. A ressecção evita a segunda neoplasia, tem controle local igual ou melhor e permite avaliar a necrose na peça (p. 1071). A ressalva dos dois livros: os estudos favoráveis não são randomizados, porque os tumores grandes e centrais vão para a radioterapia e os pequenos e acessíveis, de melhor prognóstico, para a cirurgia (Campbell, p. 981). O Campbell admite recidiva local menor que 10% com ressecção ampla, mas manda decidir caso a caso.

O algoritmo

O Campbell (p. 981) e o Tachdjian (p. 1071) descrevem o mesmo fluxo:

1. Quimioterapia de indução (neoadjuvante). 2. Reestadiamento completo: radiografia com mais ossificação, RM com redução da massa. 3. Se o tumor pode ser ressecado com margem ampla e função aceitável: cirurgia. 4. Se a margem ampla é difícil ou o déficit funcional seria inaceitável: radioterapia do primário. 5. Após a ressecção: margens amplamente negativas, ou negativas com boa resposta histológica, dispensam mais tratamento local; margem positiva, ressecção marginal ou contaminada ou resposta histológica ruim com margens próximas pedem radioterapia pós-operatória, em dose menor que a da radioterapia exclusiva. 6. Quimioterapia adjuvante.

O Tachdjian (p. 1071) detalha os casos especiais:

• Ossos dispensáveis (fíbula, clavícula, costelas): ressecção sem reconstrução.
• Ossos longos principais: reconstrução como no osteossarcoma.
• Sacro e coluna, ou doença metastática difusa: radioterapia.
• Periacetabular: frequentemente radioterapia, pela falta de boa reconstrução e pela ausência de vantagem demonstrada da ressecção. Ressecar a asa do ilíaco preservando o acetábulo dá boa função; ressecar o acetábulo, não. Um estudo do COG não mostrou diferença entre cirurgia e radioterapia nos tumores pélvicos.
• Tumores volumosos após a indução, sobretudo na pelve: radioterapia e reavaliação para ressecção.
• Amputação ou rotationplastia: criança muito nova com tumor no membro inferior perto do joelho, onde a radioterapia causaria parada de crescimento; fratura patológica; tumores volumosos que não respondem à quimio e à radio.

O SIZÍNIO (cap. 30) resume a prática atual como quimioterapia, cirurgia e quimioterapia, com radioterapia para tumores de difícil acesso e ressecção (coluna e alguns da pelve), e soluções cirúrgicas biológicas (como fíbulas) na reconstrução. No capítulo da mão, o mesmo livro diz que, apesar da sensibilidade à radioterapia, o procedimento recomendado ali é a ressecção cirúrgica.

O paciente metastático

Quem chega com metástase tem sobrevida de cerca de 25% em 5 anos, melhor com metástase só pulmonar (Tachdjian, p. 1071). A adição de ifosfamida e etoposídeo não melhorou o resultado nesses pacientes. O primário geralmente é irradiado; se as metástases forem só pulmonares e sumirem com a quimioterapia, pode-se considerar a ressecção. A irradiação pulmonar parece benéfica, e o papel da toracotomia é incerto.

Recidiva

O Campbell (p. 981) diz que a recidiva tem mau prognóstico, apesar do tratamento agressivo: cerca de 20% de sobrevida em 5 anos na recidiva local e cerca de 10% na recidiva a distância. Como no osteossarcoma, recidiva no primeiro ano é pior que recidiva após longo intervalo livre de doença.

Prognóstico: o que pesa e o que não pesa

Cobrança confirmada · 4 questões

O pior fator

O Campbell (p. 981) abre a seção com a frase central: o pior fator prognóstico é a presença de metástases a distância. Mesmo com tratamento agressivo, quem tem metástase tem só 20% a 30% de chance de sobrevida de longo prazo. O Tachdjian (p. 1068) acrescenta que as metástases ósseas são piores, e o estudo citado na p. 1068 mostra a gradação: pulmão isolado (34% sem eventos em 4 anos), osso ou medula (28%), os dois juntos (14%).

Tamanho e local

O tamanho do primário tem valor prognóstico consistente, embora os limites não estejam bem estabelecidos (Campbell, p. 981). O Tachdjian (p. 1068) cita volume tumoral grande e tamanho maior que 8 cm. O local também foi relacionado ao prognóstico, mas é difícil separar o efeito do local do efeito do tamanho, porque os tumores proximais costumam ser maiores ao diagnóstico (Campbell). O Tachdjian é direto: lesões centrais grandes, especialmente na pelve, vão pior que as distais. O SIZÍNIO: nos ossos chatos o prognóstico costuma ser pior.

Sinais sistêmicos e laboratório

Febre, anemia e elevação de leucócitos, VHS e LDH indicam doença mais extensa e pior prognóstico (Campbell, p. 981). O Tachdjian (p. 1066 e 1068) coloca a LDH elevada entre os fatores de pior prognóstico e diz que febre, perda de peso, anemia e leucocitose marcam curso fulminante. O SIZÍNIO: anemia, leucocitose e DHL alta sugerem lesão agressiva.

Esse é o raciocínio da questão "o fator de mau prognóstico é": febre e anemia estão certos; LDH baixa está errado (é a alta que piora).

Idade e sexo

Aqui está a divergência numérica mais cobrada.

• Campbell (p. 981): idade mais avançada na apresentação, com corte em torno de 12 a 15 anos, e sexo masculino foram associados a pior prognóstico.
• Tachdjian (p. 1068): idade acima de 17 anos entre os fatores de pior prognóstico; não comenta o sexo como fator prognóstico.

Os gabaritos seguem o Campbell: pior prognóstico no sexo masculino e nos mais velhos (acima de 12 a 15 anos); "idade maior que 15 anos" está certa. "Apresentação antes dos 10 anos" e "sexo feminino" são distratores invertidos.

É o oposto do osteossarcoma, em que idade e sexo não têm valor prognóstico (ver o resumo de osteossarcoma).

O que não pesa

• Grau histológico: sem valor prognóstico, porque todos os EWING são de alto grau (Campbell, p. 981).
• Tipo de translocação: t(11;22) e t(21;22) não mudam a evolução (Campbell, p. 981). Ter a translocação é a regra, não um fator de risco.
• Raça: o EWING é raro em negros, mas isso é epidemiologia, não prognóstico; nenhum dos livros cita a raça como fator prognóstico.
• Atraso diagnóstico: em um estudo citado pelo Tachdjian (p. 1065), o atraso não piorou o resultado.

A resposta à quimioterapia

Como no osteossarcoma, a resposta histológica à quimioterapia neoadjuvante é importante: necrose maior que 90% indica bom prognóstico (Campbell, p. 981). O Tachdjian (p. 1068) diz o mesmo pelo avesso: se houver tumor viável significativo na peça, o resultado é pior do que quando não há tumor ou há só focos microscópicos. Portanto, baixa resposta à quimioterapia neoadjuvante é fator de pior prognóstico.

EWING, osteossarcoma, condrossarcoma e linfoma lado a lado

Fundamento

Os resumos de osteossarcoma e de condrossarcoma já cobrem esses tumores; aqui a comparação fixa o que é próprio do EWING: a idade mais baixa, a ausência de matriz e a resposta à radioterapia.

Linfoma: o diferencial do adulto

O Campbell (cap. 29, p. 987 a 989) descreve o linfoma ósseo como lesão de fêmur, pelve, coluna e costelas, com predomínio masculino de 1,5:1. O paciente, ao contrário do mieloma, costuma sentir-se bem, e a lesão parece grande demais para os sintomas; a radiografia pode até ser normal, com doença extensa vista só na cintilografia ou na RM. A histologia mistura células linfoides grandes e pequenas e pode ser difícil de separar do EWING; a imuno resolve (marcadores linfoides positivos, reticulina positiva, queratina negativa, PAS negativo). O tratamento é quimioterapia, com radioterapia para o controle local e cirurgia só para fraturas.

A radiossensibilidade é o traço comum de EWING, linfoma e mieloma: os três são tumores de pequenas células azuis (Campbell, cap. 26, p. 878).

Fechamento

Fundamento

O EWING é o tumor de pequenas células redondas da criança: terceiro maligno primário não hematológico do osso, primeiro abaixo dos 10 anos. Nasce na pelve e na diáfise dos ossos longos, forma massa de partes moles maior que a lesão óssea e imita infecção. Não produz matriz, tem glicogênio, CD99 e a t(11;22) do PNET, metastatiza para pulmão e osso e é sempre de alto grau. Quimioterapia antes e depois; controle local por cirurgia quando a margem ampla é possível, por radioterapia quando não é. O prognóstico depende da metástase, do tamanho, dos sinais sistêmicos, da idade, do sexo e da necrose, e não do grau nem do tipo de translocação.