Questão de Osteogênese imperfeita (TARO 2015)

Conceito-chave

O colágeno tipo I. É a principal proteína do osso, da pele, dos tendões, da esclera e da dentina. Cada molécula é uma tripla hélice formada por três cadeias: duas alfa-1 (gene COL1A1) e uma alfa-2 (gene COL1A2).

Por que a glicina é tão importante. Na hélice, a sequência de aminoácidos se repete no padrão Gly-X-Y: a cada três posições, há uma glicina. Muitas vezes, X é prolina e Y é hidroxiprolina. A glicina é o menor aminoácido, e só ela cabe no centro apertado da tripla hélice, onde as três cadeias se encontram.

Os dois tipos de defeito.

Defeito	Mecanismo	Gravidade
Quantitativo	Um alelo não produz cadeia (alelo nulo): metade do colágeno, mas normal	Leve (tipo I de Sillence)
Qualitativo	Substituição de uma glicina por um aminoácido maior: colágeno anormal	Moderado a letal (tipos II, III e IV)

O efeito dominante negativo. Quando a glicina é substituída, a cadeia defeituosa entra na hélice e estraga a molécula inteira. É pior ter colágeno anormal que pouco colágeno.

A posição da mutação importa. A hélice se dobra da extremidade C-terminal para a N-terminal. Substituições mais próximas da extremidade C-terminal tendem a ser mais graves, porque perturbam a montagem desde o início.

Formas recessivas e outras. Existem formas de OI por defeitos em proteínas que processam o colágeno, como CRTAP, P3H1 (LEPRE1) e PPIB, ou por outros mecanismos ósseos (IFITM5 no tipo V e SERPINF1 no tipo VI).

Os achados radiográficos.

• Osteopenia difusa.
• Corticais finas e ossos longos gráceis (finos), com trabéculas finas e esparsas.
• Fraturas múltiplas em diferentes fases de consolidação, e encurvamentos.
• Vértebras bicôncavas (em "boca de peixe") e achatadas, por microfraturas.
• Ossos wormianos no crânio.
• Calcificações em pipoca nas metáfises nas formas graves.
• Protrusão acetabular e invaginação basilar.
• No tipo V: calo hiperplásico e calcificação da membrana interóssea do antebraço.

A ossificação em si acontece no tempo normal. O problema é a qualidade da matriz, e não o momento em que ela se forma.

O tratamento.

• Bisfosfonatos (pamidronato, zoledronato) aumentam a densidade e reduzem as fraturas.
• Hastes telescópicas (Fassier-Duval) corrigem e previnem as deformidades dos ossos longos.
• Reabilitação para manter a força e a mobilidade.

A gravidade pelos tipos de Sillence.

Tipo	Fragilidade	Evolução
I	Leve	Poucas fraturas, que diminuem após a puberdade; esclera azul
II	Extrema	Letal no período perinatal: fraturas intrauterinas múltiplas, costelas "em rosário", ossos longos amassados
III	Grave, progressiva	Sobrevive, com deformidades acentuadas e baixa estatura grave
IV	Moderada	Deformidades variáveis; esclera normal

O tipo II é a forma em que a fragilidade é máxima. O bebê nasce com dezenas de fraturas, e a morte ocorre geralmente por insuficiência respiratória, pelo tórax pequeno e pelas costelas fraturadas. O tipo III é a forma mais grave entre os sobreviventes.